医学遗传前沿

EP46 MAVE：消灭 VUS 的大杀器

本期主要内容 做医学遗传的朋友都知道 VUS 有多烦：一份报告里冒出一堆"意义未明"的变异，既不能定致病也不能定良性，等于没给诊断。这期我们聊的 MAVE（Multiplexed Assays of Variant Effect ），就是目前消灭 VUS 最猛的一件武器：它用一次实验，把一个基因所有可能的突变全做一遍功能测试，提前画好一张"变异效应图谱"，解读的时候直接查表就行。本期节目，我们介绍一下 MAVE是什么、怎么做讲起——从 2010 年前后那几篇奠基作，到 BRCA1、PTEN 这些经典案例，到最近两年爆火的 RNU4-2 。最后介绍两个落地工具：存原始数据的 MaveDB，和把功能分数翻译成 ACMG 临床证据的 ClinMAVE，怎么用在解读里。 关键词（中英文对照） 多重变异效应检测Multiplexed Assays of Variant Effect (MAVE) 深...去小宇宙查看完整单集简介 [https://www.xiaoyuzhoufm.com/episode/6a37269b75ba9e0c53368595?utm_source=rss&as=cHQ9MTIyNjE5MjQ3JmN0PWFwcGxlcG9kY2FzdF9zaG93bm90ZXMmbXQ9OA%3D%3D] 在小宇宙查看该单集文稿 [https://oia.xiaoyuzhoufm.com/player/6a37269b75ba9e0c53368595?openTranscript=true&utm_source=rss&as=cHQ9MTIyNjE5MjQ3JmN0PXJzcyZtdD04&autoOpen=false]

EP45 全长转录组测序：实用还是炫技？

提到 RNAseq，我们默认想到的是已经广泛应用十多年的二代短读长 RNAseq。而如今，全长转录组测序正在从实验室走向临床。本期节目，我们从技术本身出发，聊聊长读长 RNA-seq 是什么、和短读长比到底强在哪，以及它在实际遗传病诊断中已经能做到什么——结合两篇 2026 年最新发表的临床队列研究，看看全长转录组在临床中的实用性如何。 本期内容 * 全长转录组测序的技术背景：短读长的三大局限，PacBio 与 ONT 平台的技术路线，以及 Iso-Seq 和 Kinnex 的关系 * HiFi Kinnex RNA-seq（EJHG, 2026）：全转录组方案在临床队列中的表现，球蛋白耗竭的反直觉结果，以及内含子保留、渗漏剪接、相位分析的实际案例 doi:10.1038/s41431-026-02042-9 * STRIPE（Science Advances, 2026）：靶向长读长 R...去小宇宙查看完整单集简介 [https://www.xiaoyuzhoufm.com/episode/6a0e51021b7bd502958b113f?utm_source=rss&as=cHQ9MTIyNjE5MjQ3JmN0PWFwcGxlcG9kY2FzdF9zaG93bm90ZXMmbXQ9OA%3D%3D] 在小宇宙查看该单集文稿 [https://oia.xiaoyuzhoufm.com/player/6a0e51021b7bd502958b113f?openTranscript=true&utm_source=rss&as=cHQ9MTIyNjE5MjQ3JmN0PXJzcyZtdD04&autoOpen=false]

EP44 泛基因组（Pangenome）到底有啥用

近几年关于泛基因组（Pangenome）的文章越来越多，而且一发就是顶刊。那究竟什么是Pangenome，它对于我们医学遗传又能起到什么作用？本期节目，我们首先介绍pangenome 的构建过程，包括多样本 assembly、graph genome 以及 nested variant 带来的复杂性。而后重点分析它在实际分析中的价值与局限：在 short-read 中的边际提升、在结构变异中的潜力与现实工具链的不匹配，以及在 long-read 时代它到底是不是“必须品”。最后，我们从一个更宏观的角度讨论科研热点与实际应用之间的关系：一个能发大文章的方向，是否真的等同于“有用”。 术语列表 * Reference genome（参考基因组） 一个用于比对和变异检测的标准序列，通常是多个个体拼接而成的线性表示。 * GRCh38（hg38） 当前广泛使用的人类参考基因组版本，由 Ge...去小宇宙查看完整单集简介 [https://www.xiaoyuzhoufm.com/episode/69e4a0c41d989496e7f97191?utm_source=rss&as=cHQ9MTIyNjE5MjQ3JmN0PWFwcGxlcG9kY2FzdF9zaG93bm90ZXMmbXQ9OA%3D%3D] 在小宇宙查看该单集文稿 [https://oia.xiaoyuzhoufm.com/player/69e4a0c41d989496e7f97191?openTranscript=true&utm_source=rss&as=cHQ9MTIyNjE5MjQ3JmN0PXJzcyZtdD04&autoOpen=false]

EP43 新作分享：功能丧失变异被挽救的理由

本期节目围绕“LoF 不致病的理由”展开，从 ACMG的 PVS1 证据出发，梳理了看似致病的蛋白截断变异（PTVs）如何在多种遗传补偿机制下被“挽救”，包括是否发生NMD、转录本选择等，并重点介绍我们发表于 Genes & Diseases（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304226000656）的最新研究，提出一种此前未被纳入变异解释体系的机制——splice rescue：PTV 通过引入隐性剪接位点，触发 in-frame 的剪接删除，从而保留部分蛋白功能；结合 Genome Aggregation Database 和 ClinVar 的系统分析及 APC 的实验验证，我们进一步展示了该机制如何影响等位基因频率、降低选择压力并解释轻表型，同时提示在存在 splice rescue 证据时应谨慎下调 P...去小宇宙查看完整单集简介 [https://www.xiaoyuzhoufm.com/episode/69c0c6f42d318777c9414e4f?utm_source=rss&as=cHQ9MTIyNjE5MjQ3JmN0PWFwcGxlcG9kY2FzdF9zaG93bm90ZXMmbXQ9OA%3D%3D] 在小宇宙查看该单集文稿 [https://oia.xiaoyuzhoufm.com/player/69c0c6f42d318777c9414e4f?openTranscript=true&utm_source=rss&as=cHQ9MTIyNjE5MjQ3JmN0PXJzcyZtdD04&autoOpen=false]

EP42 基因组上的‘复读机’：探秘短串联重复（STR）

本期节目，聊一聊人类 DNA 中的‘复读机’， 短串联重复（short tandem repeat, STR），即 1-6bp 的连续重复序列。我们分别探讨 STR 在进化中的发生及其生物学意义、STR 的基因型检测手段、STR 扩增与疾病的关系及机制、STR 扩增相关疾病的治疗进展。希望大家在临床遇到疑难的神经肌肉疾病时，警惕 STR 的可能性，并且有机会一起探索前沿的治疗方案～ 相关链接 串联重复在人群中的分布：10.1038/s41586-025-09886-z 串联重复的毒性机制：10.1038/s41588-026-02507-z 靶向DMPK串联重复临床试验：www.nejm.org HTT base editing 治疗：10.1038/s41588-025-02172-8 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.co...去小宇宙查看完整单集简介 [https://www.xiaoyuzhoufm.com/episode/699abaef66e2c3037700f065?utm_source=rss&as=cHQ9MTIyNjE5MjQ3JmN0PWFwcGxlcG9kY2FzdF9zaG93bm90ZXMmbXQ9OA%3D%3D] 在小宇宙查看该单集文稿 [https://oia.xiaoyuzhoufm.com/player/699abaef66e2c3037700f065?openTranscript=true&utm_source=rss&as=cHQ9MTIyNjE5MjQ3JmN0PXJzcyZtdD04&autoOpen=false]